Průlomový objev v oblasti vývoje léků proti rakovině

29. srpna 2019  ·  Jaroslav Polák

V červnu 2019 oznámili chemici Harwardovy univerzity přelomový objev v oblasti syntézy složitých chemických látek s výrazným potenciálem pro léčbu rakoviny. Po více než třiceti letech úsilí nalezli ve spolupráci s japonskou farmaceutickou společností Eisai Co., Ltd. způsob úplné a efektivní laboratorní syntézy halichondrinu, látky, která se v přírodě vyskytuje v tělech mořských hub.

Halichondrin byl poprvé z mořských hub izolován japonskými vědci v roce 1986 a vyvolal velký zájem, protože bylo zjištěno, že v živočišných buňkách ovlivňuje tvorbu mikrotubulů, tj. struktur, jež jsou důležitou součástí dělicího aparátu buňky. Použití halichondrinu jako efektivního cytostatika se tudíž, zvláště vzhledem k jeho jedinečné struktuře a přírodnímu původu, přímo nabízelo, což potvrdily i experimenty na myších. Bohužel se však množství látky extrahované z mořských hub pohybovalo v řádu miligramů, což nebylo dostatečné ani pro první fázi klinického výzkumu a zcela vylučovalo případnou budoucí průmyslovou výrobu léčiv na bázi halichondrinu.

V následujících letech chemici společnosti Eisai Co., Ltd. usilovali o umělou syntézu této látky, což však bylo extrémně obtížné, protože se jedná o organickou molekulu s velmi složitou vnitřní strukturou.

Paralelně se výzkumem v této oblasti zabýval tým Yoshita Kishiho z Harvardovy univerzity. Byly realizovány pokročilé metody konvergentní syntézy, které umožňují sestavování složitých molekul z jejich chemických podjednotek. Další inovace, nyní známá jako reakce Nozaki-Hiyama-Kishi, umožnila ochránit vysoce reaktivní funkční skupiny podjednotek během procesu jejich sestavování.

V roce 1992 Yoshito Kishi a jeho kolegové dosáhli první úplné syntézy molekuly halichondrinu. Proces vyžadoval sled více než 100 chemických reakcí, přičemž celkový efektivní výtěžek reakce byl menší než 1 %. Ani tento objev tudíž neumožnil zahájení vývoje a testování léčiva. Přesto se jednalo o důležitý milník a zjednodušená verze této molekuly, eribulin, je nyní užívána v léčbě metastázujícího karcinomu prsu a liposarkomu.

Poté se Kishiho tým zaměřil na základní výzkum organické syntézy, a v roce 2016 navázal spolupráci s Eisai Co., Ltd., jehož výsledkem je nový výrobní postup, který umožňuje vyrábět halichondrin v průmyslovém měřítku. Dle studie se podařilo syntetizovat 11,5 gramů této látky s 99,81% čistotou a výsledky preklinických studií provedených in vitro a in vivo na zvířecích modelech vrhají nové světlo na složitý způsob působení molekuly halichondrinu. Studie prokázaly, že látka působí nejen jako inhibitor dynamiky mikrotubulů, jak bylo rozpoznáno již dříve, ale působí rovněž přímo na mikroprostředí nádoru.

Spolupráce mezi vědci ze společnosti Eisai Co., Ltd. a Harvardovy univerzity je tudíž vynikajícím příkladem účinné spolupráce akademické sféry a průmyslu.

Přesto, že tento objev působí nadějně, je třeba si současně uvědomit, že objev chemické látky, případně, jako v tomto případě, efektivního způsobu její výroby, je pouze „nultou fází“ klinického vývoje vlastního léčiva. Ten prochází čtyřmi fázemi testování na lidech. V první je testována biologická dostupnost látky (tj. zda se lék dostává v těle na správné místo), snášenlivost, účinek na jednotlivé orgány a chování látky v organismu. V druhé fázi je na malé skupině pacientů sledováno, zda lék působí, hodnotí se léčebný účinek a je hledána optimální dávka. Po celou dobu vývoje jsou rovněž sledovány nežádoucí účinky, přičemž výskyt závažných komplikací může v kterémkoli okamžiku vést k ukončení vývoje.

Klíčová je třetí fáze, tzv. komparativní studie, v jejímž rámci je jedné skupině podáno zkoumané léčivo a druhé placebo, případně standardní preparát (tento postup je preferován u vážných onemocnění). Podmínkou této studie je, že ani zúčastnění pacienti, ani lékaři nevědí, kdo dostává jakou látku, a výběr pacientů do skupin je náhodný. Často se právě v této fázi ukáže, že původně slibný preparát ve skutečnosti není vhodnější než standardní léčba nebo je jeho působení dokonce pouze na úrovni placeba.

V případě, že nový absolvuje komparativní studii úspěšně, probíhají registrační procedury v jednotlivých zemích a léčivo začne být používáno. Celý proces od objevu látky k jejímu uvedení na trh trvá obvykle 8-12 let. Následuje poslední, čtvrtá fáze, tzv. postregistrační sledování, zaměřené na ověření účinků léčiva v široké klinické praxi a monitoring nežádoucích účinků, kvůli nimž může být produkt i stažen z prodeje.

Samotný objev nějaké látky tudíž ještě negarantuje nový lék „na obzoru“, ale je počátkem další dlouhé cesty, která navíc může skončit ve slepé uličce. Tento dlouhý a metodický postup je však naprosto nezbytný a odlišuje skutečnou farmaceutickou vědu od šarlatánství. Až tedy sáhneme po nějakém léku, uvědomme si, kolik let práce a úsilí se za ním skrývá!

Zdroje:

https://www.rdmag.com/news/2019/06/harvard-chemists-breakthrough-synthesis-advances-potent-anti-cancer-agent
http://www.edukafarm.cz/c567-vyzkum-a-vyvoj-leku-zakladni-udaje